Pipeline
Les médicaments BIAL ont déjà une réelle incidence sur la vie des gens à travers le monde. Nous nous concentrons sur le domaine des neurosciences.
- Préclinique
- Phase I
- Phase II
- Phase III
- Enregistrement
- Mise sur le marché
Réalisations
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative d'étiologie inconnue dont l'incidence est estimée à 4,5-16/100 000 personnes/an. L'analyse des données au niveau mondial a démontré une hausse de la prévalence de la MP avec le vieillissement, soit environ 1,6 % de personnes touchées après 65 ans. [1, 2] Du point de vue physiopathologique, la MP se caractérise par une perte massive de neurones dopaminergiques dans la pars compacta de la substance noire, accompagnée d'une baisse des taux de dopamine striatale. [3] Du point de vue clinique, la MP est essentiellement considérée comme un trouble du mouvement défini par la présence de symptômes moteurs tels que la bradykinésie, les tremblements au repos et les raideurs musculaires et, à des stades plus avancés, l'instabilité posturale. [1, 4] En plus de ces symptômes moteurs dopaminergiques se manifestent également des symptômes non moteurs tels que des symptômes neuropsychiatriques majeurs, des troubles du système nerveux autonome, des troubles du sommeil et des symptômes sensoriels. Les symptômes non moteurs influencent fortement la qualité de vie liée à la santé des patients atteints de la MP et sont signalés dans 90 % des cas de maladie de Parkinson idiopathique (MPI), à tous les stades. [5]
L'opicapone (OPC) est un inhibiteur sélectif et réversible de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), qui augmente les taux plasmatiques de L-dopa quand il est administré en concomitance avec la L-dopa et un inhibiteur de la DOPA décarboxylase périphérique (IDDC). En présence d'un IDDC (carbidopa ou bensérazide), la COMT devient la première enzyme responsable du métabolisme de la L-dopa, qui catalyse sa conversion en 3-O-méthyldopa (3-OMD) dans le cerveau et dans le système nerveux périphérique. L'OPC a été évalué dans deux essais pivots chez des patients atteints de MP et de fluctuations motrices de fin de dose (BIPARK-I et II). Les résultats ont démontré un profil de tolérabilité acceptable, associé à une efficacité dans la réduction des épisodes OFF [6, 7]. Ces études ont mené à l'approbation de l'OPC dans l'Union européenne, en Corée du Sud, aux EUA, au Japon, en Australie et dans d'autres pays en tant que traitement d'appoint aux préparations de lévodopa/IDDC chez des patients adultes atteints de MP et de fluctuations motrices de fin de dose, qui ne sont pas stabilisés avec ces combinaisons [8] ou connaissent des épisodes OFF [9]
L'opicapone (OPC) est un inhibiteur sélectif et réversible de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), qui augmente les taux plasmatiques de L-dopa quand il est administré en concomitance avec la L-dopa et un inhibiteur de la DOPA décarboxylase périphérique (IDDC). En présence d'un IDDC (carbidopa ou bensérazide), la COMT devient la première enzyme responsable du métabolisme de la L-dopa, qui catalyse sa conversion en 3-O-méthyldopa (3-OMD) dans le cerveau et dans le système nerveux périphérique. L'OPC a été évalué dans deux essais pivots chez des patients atteints de MP et de fluctuations motrices de fin de dose (BIPARK-I et II). Les résultats ont démontré un profil de tolérabilité acceptable, associé à une efficacité dans la réduction des épisodes OFF [6, 7]. Ces études ont mené à l'approbation de l'OPC dans l'Union européenne, en Corée du Sud, aux EUA, au Japon, en Australie et dans d'autres pays en tant que traitement d'appoint aux préparations de lévodopa/IDDC chez des patients adultes atteints de MP et de fluctuations motrices de fin de dose, qui ne sont pas stabilisés avec ces combinaisons [8] ou connaissent des épisodes OFF [9]
- Committee for medicinal products for human use (CHMP). Guideline of clinical investigation of medicinal products in the treatment of Parkinson’s disease. EMA/CPMP/330418/2012 rev. 2, 21 June 2012.
- Pringsheim T, Jette N, Frolkis A, Steeves TD. The prevalence of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2014 Nov;29 (13):1583-90
- Hornykiewicz O. The discovery of dopamine deficiency in the parkinsonian brain. J Neural Transm Suppl. 2006;70:9-15.
- Paulson HL, Stern MB. Clinical manifestations of Parkinson's disease. In Watts RL, Koller WC (eds). Movement Disorders Neurologic Principles and Practices. 1997; McGraw Hill:Toronto.
- Gökçal E, Gür VE, Selvitop R, Babacan Yildiz G, Asil T. Motor and Non-Motor Symptoms in Parkinson's Disease: Effects on Quality of Life. Noro Psikiyatr Ars.2017 Jun;54(2):143-148. DOI: 10.5152/npa.2016.12758.
- European Medicines Agency. Ongentys® Summary of Product Characteristics, 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ongentys-epar-product-information_en.pdf
L'épilepsie est un trouble neurologique grave affectant plus de 70 millions de gens dans le monde (1). Cette affection cérébrale est à l'origine de crises récurrentes non provoquées (spontanées) (2). Les médicaments antiépileptiques (MAE) sont le traitement de première intention pour presque tous les patients souffrant de crises multiples. La monothérapie initiale permet un arrêt des crises dans environ 60 % des cas. Pour les autres patients, l'épilepsie est considérée comme médicalement réfractaire, et la polythérapie leur est proposée (3).
En dépit du grand nombre de MAE disponibles pour le traitement de l'épilepsie, près de 30 % des patients ne bénéficient pas d'une prise en charge adéquate de leurs crises. Cela justifie le développement de la 3e génération d'antiépileptiques, qui sont à la fois efficaces et bien tolérés (les effets indésirables des MAE ont un impact négatif sur la qualité de vie des patients et peuvent diminuer l'observance thérapeutique et les taux de rétention à long terme). La disponibilité des MAE avec des profils d'effets indésirables favorables et la simplification des posologies avec des traitements journaliers uniques pourraient augmenter l'observance, et par conséquent améliorer les résultats des patients (4).
L'acétate d'eslicarbazépine (ESL) est un MAE à prise unique journalière qui a été approuvé en avril 2009 par l'Agence européenne du médicament (EMA) (Zebinix™) en tant que traitement d'appoint des crises d'épilepsie partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes, adolescents et enfants âgés de plus de 6 ans ; et en juin 2017, en tant que monothérapie pour les crises d'épilepsie partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez l'adulte dont l'épilepsie a récemment été diagnostiquée (5). La FDA a approuvé Aptiom® en novembre 2013 en tant que traitement d'appoint pour traiter les crises partielles chez l'adulte. Une nouvelle indication sous forme de monothérapie a été approuvée en août 2015. Enfin, en septembre 2017, Aptiom a reçu l'approbation de la FDA pour l'indication chez les enfants de plus de 4 ans et les adolescents (6).
L'ESL est un bloqueur compétitif et puissant des canaux sodiques voltage-dépendants (VGSC), qui interagit avec le site 2 de l'état inactivé du canal. L'ESL est un MAE de troisième génération de la famille des dibenzazépines qui offre quelques différences importantes par rapport à d'autres agents de sa famille (carbamazépine et oxcarbazépine). Contrairement à la carbamazépine, l'ESL ne montre aucune transformation en carbamazépine-10,11-époxyde (CBZe), ce qui aboutit sur un profil d'EI plus favorable (4).
Les études ont montré invariablement que l'ESL est généralement efficace dans la gestion de la survenue des crises partielles, et reste efficace sur les essais au long cours. En tant que traitement d'appoint, trois essais de phase III contrôlés contre placebo randomisés en double aveugle ont été conduits sur un total de 1 053 patients à épilepsie réfractaire dans 125 centres différents. Le taux de répondeurs se situait autour de 35-40 % pour 800 mg/jour et la fréquence des crises était significativement inférieure avec les doses de 800 mg/jour et 1 200 mg/jour. Les effets indésirables étaient tous d'intensité légère ou modérée, les plus fréquents étant les vertiges, les maux de tête et la diplopie. L'ESL conserve son efficacité dans le temps, tel que l'ont démontré les études d'extension et rétrospectives (7).
La monothérapie par ESL s'est aussi révélée non inférieure à la carbamazépine en libération contrôlée dans un essai de phase III. Cette étude a suivi 815 patients, dont l'épilepsie avait été récemment diagnostiquée, tirés au sort pour recevoir de l'ESL une fois par jour ou de la carbamazépine à libération contrôlée deux fois par jour. La proportion de patients qui n'ont pas eu de crises pendant au moins 6 mois était de 71,1 % dans le groupe ESL et de 75,6 % dans le groupe carbamazépine. En outre, 64,7 % des patients prenant de l'ESL n'ont pas connu de crises pendant toute une année, pour 70,3 % des patients prenant de la carbamazépine. L'étude a conclu que l'ESL une fois par jour n'était pas inférieure à la carbamazépine deux fois par jour pour les cas d'épilepsie récemment diagnostiquée.
L'acétate d'eslicarbazepine en prise orale a généralement été bien toléré en tant que traitement d'appoint ou monothérapie chez les patients adultes et en tant que traitement d'appoint chez les patients pédiatriques, les effets indésirables rencontrés étant d'intensité légère ou modérée (8).
La dose unique journalière constitue une simplification du schéma thérapeutique du patient et donc une amélioration de sa qualité de vie (4).
En dépit du grand nombre de MAE disponibles pour le traitement de l'épilepsie, près de 30 % des patients ne bénéficient pas d'une prise en charge adéquate de leurs crises. Cela justifie le développement de la 3e génération d'antiépileptiques, qui sont à la fois efficaces et bien tolérés (les effets indésirables des MAE ont un impact négatif sur la qualité de vie des patients et peuvent diminuer l'observance thérapeutique et les taux de rétention à long terme). La disponibilité des MAE avec des profils d'effets indésirables favorables et la simplification des posologies avec des traitements journaliers uniques pourraient augmenter l'observance, et par conséquent améliorer les résultats des patients (4).
L'acétate d'eslicarbazépine (ESL) est un MAE à prise unique journalière qui a été approuvé en avril 2009 par l'Agence européenne du médicament (EMA) (Zebinix™) en tant que traitement d'appoint des crises d'épilepsie partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes, adolescents et enfants âgés de plus de 6 ans ; et en juin 2017, en tant que monothérapie pour les crises d'épilepsie partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez l'adulte dont l'épilepsie a récemment été diagnostiquée (5). La FDA a approuvé Aptiom® en novembre 2013 en tant que traitement d'appoint pour traiter les crises partielles chez l'adulte. Une nouvelle indication sous forme de monothérapie a été approuvée en août 2015. Enfin, en septembre 2017, Aptiom a reçu l'approbation de la FDA pour l'indication chez les enfants de plus de 4 ans et les adolescents (6).
L'ESL est un bloqueur compétitif et puissant des canaux sodiques voltage-dépendants (VGSC), qui interagit avec le site 2 de l'état inactivé du canal. L'ESL est un MAE de troisième génération de la famille des dibenzazépines qui offre quelques différences importantes par rapport à d'autres agents de sa famille (carbamazépine et oxcarbazépine). Contrairement à la carbamazépine, l'ESL ne montre aucune transformation en carbamazépine-10,11-époxyde (CBZe), ce qui aboutit sur un profil d'EI plus favorable (4).
Les études ont montré invariablement que l'ESL est généralement efficace dans la gestion de la survenue des crises partielles, et reste efficace sur les essais au long cours. En tant que traitement d'appoint, trois essais de phase III contrôlés contre placebo randomisés en double aveugle ont été conduits sur un total de 1 053 patients à épilepsie réfractaire dans 125 centres différents. Le taux de répondeurs se situait autour de 35-40 % pour 800 mg/jour et la fréquence des crises était significativement inférieure avec les doses de 800 mg/jour et 1 200 mg/jour. Les effets indésirables étaient tous d'intensité légère ou modérée, les plus fréquents étant les vertiges, les maux de tête et la diplopie. L'ESL conserve son efficacité dans le temps, tel que l'ont démontré les études d'extension et rétrospectives (7).
La monothérapie par ESL s'est aussi révélée non inférieure à la carbamazépine en libération contrôlée dans un essai de phase III. Cette étude a suivi 815 patients, dont l'épilepsie avait été récemment diagnostiquée, tirés au sort pour recevoir de l'ESL une fois par jour ou de la carbamazépine à libération contrôlée deux fois par jour. La proportion de patients qui n'ont pas eu de crises pendant au moins 6 mois était de 71,1 % dans le groupe ESL et de 75,6 % dans le groupe carbamazépine. En outre, 64,7 % des patients prenant de l'ESL n'ont pas connu de crises pendant toute une année, pour 70,3 % des patients prenant de la carbamazépine. L'étude a conclu que l'ESL une fois par jour n'était pas inférieure à la carbamazépine deux fois par jour pour les cas d'épilepsie récemment diagnostiquée.
L'acétate d'eslicarbazepine en prise orale a généralement été bien toléré en tant que traitement d'appoint ou monothérapie chez les patients adultes et en tant que traitement d'appoint chez les patients pédiatriques, les effets indésirables rencontrés étant d'intensité légère ou modérée (8).
La dose unique journalière constitue une simplification du schéma thérapeutique du patient et donc une amélioration de sa qualité de vie (4).
- The comorbidities of epilepsy explained. EXPERT REVIEW OF NEUROTHERAPEUTICS 2020, VOL. 20, NO. 12, 1207–1209 https://doi.org/10.1080/14737175.2020.1840979
- epilepsy.com. Accessed Nov 2022
- Louis. Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug Interactions, Drug Load, and Adverse Effects. Current Neuropharmacology, 2009, 7, 96-105
- A review of the efficacy and safety of eslicarbazepine acetate in the management of partial-onset seizures. Ther Adv Neurol Disord 2015, Vol. 8(4) 178–186 DOI: 10.1177/ 1756285615589711
- https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zebinix. Accessed Nov 2022
- https://www.drugs.com/history/aptiom.html. Accessed Nov 2022
- Eslicarbazepine Acetate: A New Improvement on a Classic Drug Family for the Treatment of Partial-Onset Seizures. Drugs R D (2017) 17:329–339
- Eslicarbazepine Acetate: A Review in Focal-Onset Seizures. CNS Drugs 2020 Sep;34(9):989-1000. doi: 10.1007/s40263-020-00751-3
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