BIA 28-6156
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Existe uma necessidade elevada e não suprida de medicamentos que abordem as causas fundamentais da doença de Parkinson e do parkinsonismo associado ao gene GBA. Em vez de proporcionarem um mero alívio sintomático, as terapêuticas direcionadas às causas biológicas subjacentes poderão potencialmente atrasar a progressão da doença em determinados doentes.
Para os doentes com parkinsonismo associado ao gene GBA, com atividade enzimática da glucocerebrosidase (GCase) comprometida, várias evidências sugerem que a ativação farmacológica da enzima GCase poderá proporcionar benefícios terapêuticos.
Demonstrou-se que níveis reduzidos de atividade da GCase aumentam o risco de Parkinson e aceleram o declínio dos doentes com Parkinson.
BIA 28-6156 é o primeiro ativador da enzima GCase a ser testado em estudos clínicos. Foi concebida para atuar sobre a enzima GCase com o propósito de aumentar a sua atividade e melhorar o metabolismo dos glicoesfingolipidos no lisossoma. Estudos pré-clínicos demonstraram que o BIA 28-6156 atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e acede à enzima GCase no cérebro e no sistema nervoso central. O BIA 28-6156 está a ser desenvolvido como um composto farmacêutico inovador e de primeira linha para o tratamento potencial de doentes com parkinsonismo associado ao gene GBA.
Diversos estudos em sistemas com base em células humanas e modelos animais com atividade GCase reduzida mostraram que a administração de BIA 28-6156 restabelece o metabolismo dos glicoesfingolípidos e a função lisossomal. O efeito da ativação da GCase mediada pelo BIA 28-6156 é mais profundo quando a atividade da enzima GCase se apresenta mais afetada. BIA 28-6156 normalizou níveis de glicoesfingolipídios numa série de modelos.
O nosso programa de desenvolvimento avançou através das primeiras fases de ensaios clínicos em seres humanos, que incluíram voluntários saudáveis e doentes com parkinsonismo associado ao gene GBA. Com base nestes resultados, a empresa está a preparar um programa para o desenvolvimento clínico mais avançado.
Mutação GBA1
O lisossoma funciona como um centro de reprocessamento crucial em células humanas, decompondo proteínas e lípidos, como os glicoesfingolípidos, nos seus blocos básicos de construção, os quais são posteriormente reciclados. Um conjunto de doenças genéticas raras, as chamadas doenças de armazenamento lisossomal (DAL), são o resultado de uma mutação distinta em ambas as cópias de determinados genes que codificam várias enzimas lisossomais. A doença de Gaucher, a doença de armazenamento lisossomal mais frequente1, é o resultado de uma mutação em ambas as cópias do gene GBA1 que codifica para a enzima Glucocerebrosidase (GCase). Tais mutações homozigóticas em ambas as cópias do gene GBA1 causam uma grave perda da atividade da Gcase, que pode ser de até 95%. Em resultado desta perda crítica de atividade enzimática, o metabolismo de determinados glicoesfingolípidos é significativamente afetado em doentes com doença de Gaucher, resultando na acumulação de glucosilceramida (GluCer), o substrato da enzima GCase. Esta acumulação conduz a graves problemas de saúde e alterações patológicas nos órgãos, incluindo disfunção do fígado, baço, cérebro, tecido conjuntivo e ossos.
Além das mutações homozigóticas, a comunidade médica está também agora a começar a compreender o impacto de mutações heterozigóticas numa das duas cópias do gene. Ser portador de uma única cópia mutante do gene GBA1 compromete moderadamente a atividade da GCase, o que resulta em 50% a 80% da atividade enzimática normal. Estas mutações heterozigóticas estão associadas a um risco mais elevado de desenvolvimento da doença de Parkinson. Cerca de 10% da população total de doentes nos EUA com doença de Parkinson clinicamente diagnosticada é portadora de uma mutação do GBA12. Os números são semelhantes na Europa e em vários outros países do mundo. Em determinadas populações, como as de ascendência judaica Ashkenazi, até 30% dos doentes com doença de Parkinson são portadores de uma cópia mutante do gene GBA1. Além disso, as mutações do GBA têm sido descritas como o fator de risco genético mais frequente para outras condições neurológicas, como a demência por corpos de Lewy (DCL)3, a segunda forma mais comum de demência depois da doença de Alzheimer.
Estudos datados de 2004 foram os primeiros a descrever que uma mutação numa cópia do gene GBA1 está associada a um aumento do risco de desenvolvimento da doença de Parkinson ao longo da vida. Desde então, foram identificadas e categorizadas mais de 250 mutações diferentes do GBA14, de "ligeiras a graves", tendo cada uma delas um efeito negativo diferente sobre a atividade enzimática da GCase. Uma investigação clínica recente demonstrou não só que os doentes com doença de Parkinson portadores de GBA1 progridem mais rapidamente no curso da doença do que os doentes com doença de Parkinson idiopática (sem causa genética conhecida), como revelou ainda uma forte correlação entre a gravidade da mutação e a velocidade de progressão da doença. O BIA 28-6156/LTI-291, que aumenta a atividade da GCase, poderá potencialmente reduzir a velocidade da progressão dos sintomas nestes doentes.
Os doentes portadores da mutação do GBA1, também descritos como sofrendo de parkinsonismo associado ao GBA, apresentam habitualmente os sintomas clássicos da doença de Parkinson, incluindo movimentos lentos e rigidez. Embora possa não ser possível distingui-los de doentes com doença de Parkinson idiopática, a doença manifesta-se frequentemente numa idade mais jovem nos doentes com parkinsonismo associado ao gene GBA, pode progredir mais rapidamente, e estes podem desenvolver uma alteração cognitiva (memória ou pensamento) mais precoce e significativa.
Ensaios Clínicos Atuais
Título: Eficácia, segurança, tolerabilidade, farmacodinâmica e farmacocinética de BIA 28-6156 na DP-GBA (ACTIVATE)Resumo: O objetivo deste estudo randomizado, em dupla ocultação e controlado por placebo é avaliar a eficácia do BIA 28-6156 em comparação com o placebo no atraso da progressão motora clinicamente significativa ao longo de 78 semanas em indivíduos com doença de Parkinson que apresentam uma variante patogénica no gene da glucocerebrosidase 1 (GBA1) (DP-GBA).
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den Heijer J, Schmitz A, Lansbury P, Cullen V, Hilt D, Bonifati V & Jan Groeneveld G
Published: Nature Research Vol.:(0123456789) Scientific Reports volume 11, Article number: 161 (2021)
Di Martino S, Tardia P, Cilibrasi V, Lansbury P, Liu M, Skerlj R, etc.
Published: J. Med. Chem. 2020, 63, 3634−3664, Publication Date: March 16, 2020
Caputo S, Di Martino S, Cilibrasi V, Tardia P, Mazzonna M, Russo D, Lansbury P, Liu M, etc.
Published: J. Med. Chem. 2020, 63, 24, 15821–15851, Publication Date: December 8, 2020
den Heijer J, Cullen V, Quadri M, Schmitz A, Hilt D, Lansbury P, etc.
Published: Movement Disorders 02 July 2020 https://doi.org/10.1002/mds.28112
den Heijer J, Kruithof A, van Amerongen G, de Kam M, Thijssen E, Grievink H, Moerland M, Walker M, Been K, Skerlj R, Justman C, Dudgeon L, Lansbury P, Cullen V, Hilt D, Jan Groeneveld G
Published: 11 February 2021 https://doi.org/10.1111/bcp.14772
Referências
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4- Gan-Or, Z., Amshalom, I., Kilarski, L. L., Bar-Shira, A., Gana-Weisz, M., Mirelman, A., … Orr-Urtreger, A. (2015). Differential effects of severe vs mild GBA mutations on Parkinson disease. Neurology, 84(9), 880–887. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001315