BIA 28-6156
Indietro
C’è un’elevata richiesta non soddisfatta di medicinali che affrontino le cause fondamentali della malattia di Parkinson e GBA-AP. Invece di alleviare solo i sintomi, le terapie che mirano alle soggiacenti cause biologiche della malattia di Parkinson potrebbero potenzialmente rallentare la progressione della malattia per determinati pazienti.
Per i pazienti GBA-AP con un’attività enzimatica GCase compromessa, numerose evidenze suggeriscono che l’attivazione farmaceutica dell’enzima GCase potrebbe dare benefici terapeutici.
È stato dimostrato che un’attività GCase compromessa può aumentare il rischio di Parkinson e accelerare il declino dei pazienti con Parkinson.
BIA 28-6156 è il primo attivatore dell’enzima GCase testato in studi clinici. È progettato per colpire l’enzima GCase, aumentandone l’attività e migliorando il metabolismo glicosfingolipidico nel lisosoma. Studi pre-clinici hanno dimostrato che BIA 28-6156 supera facilmente la barriera ematoencefalica e accede all’enzima GCase all’interno del cervello e del sistema nervoso centrale. BIA 28-6156 è in via di sviluppo come un composto farmaceutico nuovo e innovativo per la potenziale terapia dei pazienti con GBA-AP.
Numerosi studi sui sistemi cellulari umani e su modelli animali con attività GCase compromessa hanno dimostrato che la somministrazione di BIA 28-6156 ripristina il metabolismo glicosfingolipidico e la funzionalità lisosomiale. L’effetto di BIA 28-6156 sull’attivazione mediata del GCase è maggiore quando l’attività dell’enzima GCase è maggiormente deteriorata. BIA 28-6156 normalizza i livelli dei glicosfingolipidi in numerosi sistemi a modello.
Il nostro programma di sperimentazione clinica ha registrato progressi nelle prime fasi degli studi clinici sull’uomo, inclusi quelli su volontari sani e su pazienti GBA-AP. Sulla base dei risultati osservati, la società sta preparando la sperimentazione per uno sviluppo clinico più avanzato.
La Mutazione GBA1
Il lisosoma funziona come centro fondamentale per il riprocessamento nelle cellule umane, la rottura delle proteine e delle sostanze grasse, come i glicosfingolipidi, nei loro blocchi base che poi sono riciclati. Una serie di rare malattie genetiche, chiamate malattie da accumulo lisosomiale (LSD), sono il risultato di una particolare mutazione in entrambe le copie di determinati geni che codificano vari enzimi lisosomiali. La malattia di Gaucher, la più comune tra le malattie da accumulo lisosomiale1, è causata da una mutazione in entrambe le copie del gene GBA1 che codifica l’enzima glucocerebrosidasi (GCase). Alcune mutazioni omozigote in entrambe le copie del gene GBA1 causano la perdita severa dell’attività GCase fino al 95% . Come conseguenza di questa perdita critica di attività enzimatica, il metabolismo di certi glicosfingolipidi si riduce notevolmente nei pazienti con la malattia di Gaucher: a sua volta, ciò causa un accumulo del glucocerebroside (GluCer), il sostrato dell’enzima GCas, che porta a gravi problemi di salute e patologie d’organo, tra cui disfunzioni al fegato, alla milza, al cervello, al tessuto connettivo e alle ossa.
Oltre a studiare l’impatto delle mutazioni omozigote, la comunità medica sta studiando anche l’impatto di queste mutazioni su una delle due copie del gene. Essere portatore di una sola copia mutante del gene GBA1 compromette moderatamente l’attività del GCase: ciò ha come risultato l’50-80% della normale attività enzimatica. Queste mutazioni eterozigote sono associate a un maggior rischio di sviluppare la malattia di Parkinson. Negli USA, circa il 10% di tutta la popolazione di pazienti ai quali è stata clinicamente diagnosticata la malattia di Parkinson è portatore della mutazione GBA12. I numeri sono simili in Europa e in numerosi altri paesi in tutto il mondo. In determinati popoli, ad esempio i discendenti degli ebrei aschenaziti, tale percentuale sale fino al 30% dei pazienti con la malattia di Parkinson. Inoltre, le mutazioni GBA sono state segnalate come il più comune fattore di rischio genetico per altre condizioni neurologiche come la demenza a corpi di Lewy (LBD)3, la seconda forma di demenza più comune dopo la malattia di Alzheimer.
Nel 2004 si è osservato per la prima volta che una mutazione in una copia del gene GBA1 è strettamente associata ad un maggior rischio di sviluppare la malattia di Parkinson. Da allora sono state identificate più di 250 diverse mutazioni GBA1, da “leggere a severe”4: ciascuna di esse ha un diverso effetto compromettente sull’attività dell’enzima GCase, da leggero a severo. La recente ricerca clinica non solo ha dimostrato che il decorso della malattia dei pazienti della malattia di Parkinson portatori del GBA1 progredisce più rapidamente dei pazienti con la malattia di Parkinson idiopatica (ovvero la malattia di Parkinson senza una causa genetica nota), ma ha altresì rivelato che una forte correlazione tra la gravità e il tasso di progressione della malattia. BIA 28-6156 / LTI-291 che aumenta l’attività GCase può potenzialmente ridurre la progressione dei sintomi in questi pazienti.
I pazienti con la malattia di Parkinson portatori della mutazione GBA1, altresì denominato parkinsonismo associato al GBA (GBA-AP), mostrano tipicamente i classici sintomi della malattia di Parkinson, inclusi i movimenti lenti e l’irrigidimento. Pur non essendo possibile distinguerli dai pazienti con la malattia di Parkinson idiopatica, quelli con la GBA-AP spesso la manifestano in età più giovane, possono progredire più velocemente e possono manifestare prima e in maniera più grave difficoltà cognitive (di memoria o di pensiero).
Studi Clinici Attuale
Titolo: Eficacia, seguridad, tolerabilidad, farmacodinámica y farmacocinética del BIA 28-6156 en GBA-PD (ACTIVATE)Breve sintesi: Il presente studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo è volto a valutare l’efficacia, la sicurezza, la tollerabilità, la farmacodinamica e la farmacocinetica
di BIA 28-6156 in soggetti affetti da malattia di Parkinson con una variante patogena del gene della glucocerebrosidasi (GBA1) (GBA-PD).
Per ulteriori informazioni, consultare la pagina generale del sito web.
Tabs
den Heijer J, Schmitz A, Lansbury P, Cullen V, Hilt D, Bonifati V & Jan Groeneveld G
Published: Nature Research Vol.:(0123456789) Scientific Reports volume 11, Article number: 161 (2021)
Di Martino S, Tardia P, Cilibrasi V, Lansbury P, Liu M, Skerlj R, etc.
Published: J. Med. Chem. 2020, 63, 3634−3664, Publication Date: March 16, 2020
Caputo S, Di Martino S, Cilibrasi V, Tardia P, Mazzonna M, Russo D, Lansbury P, Liu M, etc.
Published: J. Med. Chem. 2020, 63, 24, 15821–15851, Publication Date: December 8, 2020
den Heijer J, Cullen V, Quadri M, Schmitz A, Hilt D, Lansbury P, etc.
Published: Movement Disorders 02 July 2020 https://doi.org/10.1002/mds.28112
den Heijer J, Kruithof A, van Amerongen G, de Kam M, Thijssen E, Grievink H, Moerland M, Walker M, Been K, Skerlj R, Justman C, Dudgeon L, Lansbury P, Cullen V, Hilt D, Jan Groeneveld G
Published: 11 February 2021 https://doi.org/10.1111/bcp.14772
Riferimenti
1- Schulze, H., & Sandhoff, K. (2011). Lysosomal Lipid Storage Diseases. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(6), a004804. http://doi.org/10.1101/cshperspect.a004804
2- Liu, G., Boot, B., Locascio, J. J., Jansen, I. E., Winder-Rhodes, S., Eberly, S., Elbaz, A., Brice, A., Ravina, B., van Hilten, J. J., Cormier-Dequaire, F., Corvol, J.-C., Barker, R. A., Heutink, P., Marinus, J., Williams-Gray, C. H., Scherzer, C. R. and for the International Genetics of Parkinson Disease Progression (IGPP) Consortium (2016), Specifically neuropathic Gaucher’s mutations accelerate cognitive decline in Parkinson’s. Ann Neurol., 80: 674–685. http://doi.org/10.1002/ana.24781
3- Tsuang, D., Leverenz, J. B., Lopez, O. L., Hamilton, R. L., Bennett, D. A., Schneider, J. A., … Zabetian, C. P. (2012). GBA mutations increase risk for Lewy body disease with and without Alzheimer disease pathology. Neurology, 79(19), 1944–1950. http://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182735e9a
4- Gan-Or, Z., Amshalom, I., Kilarski, L. L., Bar-Shira, A., Gana-Weisz, M., Mirelman, A., … Orr-Urtreger, A. (2015). Differential effects of severe vs mild GBA mutations on Parkinson disease. Neurology, 84(9), 880–887. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001315