BIA 28-6156
Existe una gran necesidad no cubierta de medicamentos que aborden las causas fundamentales de la enfermedad de Parkinson y GBA-AP. En lugar de simplemente de proporcionar alivio sintomático, los tratamientos dirigidos a las causas biológicas subyacentes podrían ralentizar su avance en ciertos pacientes.
Para los pacientes con GBA -AP con deficiencias en la actividad de la enzima glucocerebrosidasa (GCasa), varias líneas de evidencia indican que la activación farmacológica de la GCasa podría proporcionar beneficios terapéuticos.
Los niveles deficientes en la actividad de la GCasa han demostrado incrementar el riesgo de padecer párkinson y de acelerar el declive de los pacientes de esta enfermedad.
BIA 28-6156 es el primer activador de la GCasa que se ha evaluado en ensayos clínicos. Está diseñado para centrarse en el aumento de actividad de la GCasa y mejorar el metabolismo de los glucoesfingolípidos en el lisosoma. Los estudios preclínicos han demostrado que BIA 28-6156 atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica y accede a la GCasa en el cerebro y el sistema nervioso central. BIA 28-6156 se encuentra en desarrollo como compuesto farmacológico novedoso de primer nivel para el posible tratamiento de pacientes con GBA-AP.
Varios estudios en sistemas basados en células humanas y modelos animales con deficiencias en la actividad de la GCasa han indicado que la administración de BIA 28-6156 restituye el metabolismo de los glucoesfingolípidos y la función lisosomal. El efecto de la activación de la GCasa mediada por BIA 28-6156 es más profundo cuando la actividad de la GCasa se ve más afectada. BIA 28-6156 normalizó los niveles de glucoesfingolípidos en una serie de sistemas modelo.
Nuestro programa de desarrollo clínico ha avanzado por las primeras fases de los ensayos clínicos en humanos, que incluían voluntarios sanos y pacientes con GBA-AP.Sobre la base de los hallazgos observados, la empresa está preparando el programa para desarrollo clínico más avanzado.
Mutación GBA1
El lisosoma actúa como centro de reprocesamiento crucial en las células humanas, degradando las proteínas y sustancias grasas, tales como glucoesfingolípidos, en sus componentes básicos que después se reciclan. Un conjunto de enfermedades genéticas raras, llamadas Enfermedades por Depósito Lisosomal (EDL) son consecuencia de una mutación distintiva en ambas copias de ciertos genes que codifican varias enzimas lisosomales. La enfermedad de Gaucher, la enfermedad por depósito lisosomal más común1, es consecuencia de una mutación en ambas copias del gen GBA1 que codifica la enzima glucocerebrosidasa (GCasa). Tales mutaciones homocigóticas en ambas copias del gen GBA1 causan una grave pérdida de hasta el 95 % de la actividad de la GCasa. Como consecuencia de esta pérdida crítica de la actividad enzimática, el metabolismo de ciertos glucoesfingolípidos se ve afectado significativamente en pacientes con enfermedad de Gaucher, lo que lleva a la acumulación de glucosilceramida (GluCer), el sustrato de la enzima GCasa. Esta acumulación ocasiona graves problemas de salud y patologías de órganos, entre otros, disfunciones hepáticas y del bazo, del cerebro, del tejido conjuntivo y de los huesos.
Además de comprender el efecto de las mutaciones homocigóticas, la comunidad médica ahora también está entendiendo el efecto de mutaciones heterocigóticas en una de las dos copias del gen. Portar una única copia mutante del gen GBA1 provoca una deficiencia en la actividad de la GCasa moderada, que ocasiona un 50 % al 80 % de la actividad enzimática normal. Estas mutaciones heterocigotas se asocian con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Aproximadamente el 10 % de la población mundial de pacientes en los EE.UU. con enfermedad de Parkinson clínicamente diagnosticada es portador de una mutación GBA12. Las cifras son similares en Europa y en otros varios países de todo el mundo. En ciertas poblaciones, como las de ascendencia judía ashkenazita, hasta el 30 % de los pacientes de la EP portan una copia mutante del gen GBA1. Además, las mutaciones del GBA han sido relatadas como el factor genético de riesgo más habitual para otras enfermedades neurológicas, como la Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)3, que es la segunda forma de demencia más frecuente tras la enfermedad de Alzheimer.
En 2004, algunos informes fueron los primeros en describir que una mutación en una copia del gen GBA1 está firmemente relacionada con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson a lo largo de la vida. Desde entonces, más de 250 mutaciones del GBA1 diferentes se han identificado y categorizado4 desde «leves a graves» y cada una con un efecto negativo diferente sobre la actividad de la enzima GCasa, que van de ligeros a importantes. Recientes investigaciones clínicas no solo han mostrado que los pacientes con EP portadores de GBA1 sufren un avance más rápido de la enfermedad que los pacientes con EP idiopática (EP que no tiene una causa genética conocida), sino que han mostrado una fuerte correlación entre la gravedad de la mutación y el ritmo de avance de la enfermedad. BIA 28-6156 / LTI-291, que aumenta la actividad de la GCasa, podría posiblemente disminuir el ritmo de avance de los síntomas en estos pacientes.
Los pacientes con EP portadores de la mutación GBA1, enfermedad también denominada parkinsonismo asociado a GBA, normalmente muestran síntomas clásicos de la EP, incluidos la lentitud de movimientos y la rigidez. Si bien pueden resultar indistinguibles de pacientes con EP idiopática, los pacientes con parkinsonismo asociado a GBA a menudo la manifiestan a una edad más temprana, pueden sufrir un avance más rápido y pueden experimentar un deterioro cognitivo (memoria o raciocinio) más temprano y más significativo.
Ensayos Clinicos Atuales
Título: Eficacia, seguridad, tolerabilidad, farmacodinámica y farmacocinética del BIA 28-6156 en GBA-PD (ACTIVATE)Breve resumen: El propósito de este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo es evaluar la eficacia del BIA 28-6156 sobre el placebo para retrasar la progresión motora clínica significativa durante 78 semanas en sujetos con enfermedad de Parkinson que tienen una variante patogénica en el gen de la glucocerebrosidasa 1 (GBA1) (GBA-PD).
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den Heijer J, Schmitz A, Lansbury P, Cullen V, Hilt D, Bonifati V & Jan Groeneveld G
Published: Nature Research Vol.:(0123456789) Scientific Reports volume 11, Article number: 161 (2021)
Di Martino S, Tardia P, Cilibrasi V, Lansbury P, Liu M, Skerlj R, etc.
Published: J. Med. Chem. 2020, 63, 3634−3664, Publication Date: March 16, 2020
Caputo S, Di Martino S, Cilibrasi V, Tardia P, Mazzonna M, Russo D, Lansbury P, Liu M, etc.
Published: J. Med. Chem. 2020, 63, 24, 15821–15851, Publication Date: December 8, 2020
den Heijer J, Cullen V, Quadri M, Schmitz A, Hilt D, Lansbury P, etc.
Published: Movement Disorders 02 July 2020 https://doi.org/10.1002/mds.28112
den Heijer J, Kruithof A, van Amerongen G, de Kam M, Thijssen E, Grievink H, Moerland M, Walker M, Been K, Skerlj R, Justman C, Dudgeon L, Lansbury P, Cullen V, Hilt D, Jan Groeneveld G
Published: 11 February 2021 https://doi.org/10.1111/bcp.14772
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4- Gan-Or, Z., Amshalom, I., Kilarski, L. L., Bar-Shira, A., Gana-Weisz, M., Mirelman, A., … Orr-Urtreger, A. (2015). Differential effects of severe vs mild GBA mutations on Parkinson disease. Neurology, 84(9), 880–887. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001315